cas145是什么药(ca125是17.6正常吗)

把分子到细胞按照尺寸大小排个序，最左边的是小分子，大概在几个纳米这个范围。大分子药物的尺寸比小分子大了 1-2 个数量级，达到 20 纳米左右。基因疗法目前使用最广泛的是腺相关病毒，大概和抗体的尺寸相当。其他类型的病毒载体一般都会更大一些，达到 100 纳米左右。跟我们人体的真核细胞相比，还是小 2-3 个数量级。这还都是在微观层面，需要借助显微镜才能观察和研究。而到了肉眼可见的层面，比如我们能看到的一个点，就又比细胞大了约 100 倍。

让我们用交通工具来作类比，试着理解不同药物的特点。小分子药就像自行车，它的制造和生产是最容易的。短肽类和小核酸类药物就像汽车，重量增加了不少，也复杂了不少。大分子药（抗体）就像飞机，而基因疗法使用的病毒载体就像火箭。

要理解这个问题，我们先来重温一下现代生物学基础——「中心法则」。「中心法则」是佛朗西斯·克里克 1958 年时就提出的，1970 年他写了一篇文章，发表在《自然》杂志上。这个文章的核心就是一句话，「分子生物学的中心法则旨在详细说明连串信息的逐字传送。它指出遗传信息不能由蛋白质转移到蛋白质或核酸之中。」这句话非常拗口，其实就是在回答遗传信息是如何传递的这个问题。

把这些复杂的关系，总结成下面的图，就是现在我们都很熟悉的中心法则。它诠释了生命的基础特征之一——遗传。这是生命能够稳定存在的基础。

生命实际上是非常复杂的。遗传信息经过翻译和修饰支撑起了生命体内形形色色的生物学过程，这里我们重点介绍其中两个重要的过程：信号转导和新陈代谢。

前面提到抗体是人体免疫系统抵抗外来侵犯的武器，也是身体自我检查和纠错的机制。因为蛋白是暴露在细胞表面（包括细菌和病毒表面），最能够区分敌我和正常/异常的标志，所以就被免疫系统使用，通过抗体来识别和区分自体的、正常的蛋白，和那些入侵的、异常的蛋白，区分「自我」和「非我」。所以，抗体药物的主要靶点是膜蛋白和细胞外蛋白，主要识别模式是所谓的蛋白蛋白相互作用，又称为「表位识别」。这是整个免疫学的基础，也是抗体药的基础。

人体内，大概一共 1 万 9 千多种蛋白，目前发现大约 5000 多种蛋白（约占1/4）跟疾病相关。这其中目前已经获批的药物针对的靶点大概有近 700 种，潜在的可成药靶点大概有 1200 多种，另外还有 3 千多种疾病相关蛋白被称为「不可成药」。

这些蛋白主要是在细胞内，无法用抗体去作用；也没有已知的天然存在小分子跟它们有相互作用，这使得小分子药的开发也变得很困难。当然，「不可成药」这个定义加了引号，也就意味着只能说现在还未成药。随着小分子和抗体领域技术手段的提升，我们有越来越多的手段和工具去干预这些靶点，希望这个定义被推翻，或者至少「不可成药」靶点数量越来越少。

从核酸类药物的发展史来看，两家代表性公司都在这个领域经历了多次起起伏伏，可以说经历了至少两轮 Hype Cycle。

这里，我们还是回到各种药物手段的特点和区别，通过对比来理解核酸类药物的前景和局限。

关于 Moderna 公司产品管线，这里我们多说两句。请看这张图，来自于公司去年的一次投资人关系会议上的宣讲材料。这个产品管线布局的策略和思路非常有意思，值得所有新型治疗手段的研发者参考。

说起基因疗法，不能不提起James Wilson。1999年9月17日，Jesse Gelsinger 在宾夕法尼亚大学 James Wilson 实验室接受了大剂量携带校正基因的腺病毒（Ad），以治疗罕见的代谢性肝病——鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症。治疗 4 天后，Jesse 由于强烈的免疫反应导致多器官衰竭和大脑死亡。James 被剥夺了头衔，他领导的基因治疗中心被解散，他被禁止在 2010 年之前进行任何临床试验。

幸运的是，人们很快发现了腺相关病毒（AAV）可以作为这样的递送载体，将药物高效递送进入细胞核发挥作用，同时安全可控，对人体带来的风险和副作用较小。截至 2018 年底，约有 145 项使用 AAV 进行基因治疗的临床实验，针对的器官主要是眼睛、肌肉、肝脏和神经系统。当然绝大部分适应症都是单基因异常造成的遗传性疾病或者罕见疾病。随着技术上的风险和不确定性被逐渐降低，基因疗法会很快拓展到像 AMD、帕金森氏症等常见疾病中。

基因疗法大体上可以分为四个方向，分别是基因替代、基因添加、基因沉默、基因编辑。

1）基因替代（gene replacement）

2016 年底，FDA 批准了 Ionis 公司开发的第一款 SMA 治疗药物 Spinraza。Spinraza 是一种反义寡核苷酸（ASO），通过鞘内注射（intrathecal injection）给药，将药物直接递送至脊髓周围的脑脊液（CSF）中。Spinraza 旨在改变 SMN2 前信使 RNA（pre-mRNA）的剪接，以增加全功能性 SMN 蛋白的生产，在 SMA 患者中，SMN 蛋白水平不足导致脊髓运动神经元功能退化。在临床研究中，Spinraza 治疗显著提高了 SMA 患者的运动机能。

CCR5 是一个 GPCR，在 T 细胞上。HIV 病毒要想感染 T 细胞，需要结合这个受体。最开始发现这个基因跟 HIV 有关，是来自于一项流行病学研究。这项研究发现一小部分高风险人群对 HIV 病毒不易感，而该人群中编码 CCR5 的基因发生突变。随后在大规模人群基因测序中发现，在白种人中，大概有 10-20% 的人这个基因缺失了一半；大概有 1-2% 的人群这个基因彻底缺失，而这部分人几乎完全抵抗 HIV 感染。科学家随后发现了 CCR5 的功能和在 HIV 感染细胞中的关键作用。

当我们有了基因疗法这个全新工具，人们便开始希望复制「柏林病人」的成功。如果把艾滋病人的T细胞进行改造，把 CCR5 这个靶点给沉默掉，是不是就可以治愈 HIV 了呢？一家叫 American Gene Technologies 的公司，开发了一款基因疗法 AGT103。原理是把病人的T细胞分离出来，用 AGT103 把CCR5 这个基因沉默掉，体外培养后再回输病人体内。这样病人的T细胞表面就不再有 CCR5 这个受体，也就不会再被 HIV 感染。和「柏林病人」一样， 这样就可以实现真正的治愈。目前，这个药物正在开展临床实验。

既然有这样大胆的想法，就难免会出现更疯狂的事情。这就是 2018 年底闹得沸沸扬扬的「贺建奎事件」，即直接在胚胎层面做了编辑，把 CCR5 这个基因敲掉，希望从此这个胎儿再没有被 HIV 感染的风险。当然，这个事件在全世界范围内引发了巨大的伦理挑战。

如果，「贺建奎事件」只是一个开始，在我们拥有了「上帝的手术刀」以后，可以许个愿，让我们自己和我们的后代变得更美丽、更聪明、更长寿，这对人类这个物种来说，到底是拥有了梦想成真的阿拉丁神灯，还是打开了无法控制的潘多拉魔盒？

本篇总结

1，药物研发经历了从小分子、蛋白药物到核酸类药物，到今天已经开启了基因疗法时代。

2，小分子和短肽、抗体类药物作用的「靶点」是蛋白质，调节蛋白的功能；核酸类药物作用的「靶点」是mRNA，调节蛋白的表达；基因疗法药物作用的「靶点」是DNA，不仅可以改变蛋白的表达，甚至还能够可遗传地修改蛋白的编码序列。

3，基因疗法从因果关系强的罕见病做起，将会逐步拓展到多因素常见病的治疗和管理中。