跨国药企的在研管线，可谓是全球医药发展的风向标。

国盛证券近日发布的“跨国药企肿瘤研发热度不减，新兴分子未来可期”报告，统计了19家跨国药企（艾伯维、安进、阿斯利康、拜耳、渤健、BMS、吉利德、GSK、强生、礼来、Moderna、默沙东、诺和诺德、诺华、辉瑞、再生元、罗氏、赛诺菲、武田）披露的2021年1500项在研未上市产品临床管线，统计发现，肿瘤产品研发仍是跨国药企研发的重点，该领域在研临床试验项目数比重达45%。

BMS、默沙东、罗氏、诺华组成了抗肿瘤研发四大龙头，合计占据肿瘤药研发管线半壁江山。其中，罗氏对双特异性抗体的研发偏好相当明显，在研的9款双抗分子管线中，有6款均与CD3靶点相关。

整体上，跨国药企在抗肿瘤领域的研发管线中小分子靶向药、单抗发展较为成熟，在研分子数量较多，且发展阶段更偏向中后期；而双抗、ADC、细胞疗法、PROTAC、分子胶等新兴技术在临床 I 期占比大幅提升，其中双抗、细胞疗法增长幅度较大，应用均侧重于血液瘤。

01 罗氏重押双抗，创新平台持续升级

2021年罗氏研发投入达 161 亿美元（ 14%），占比营收23%，为跨国药企研发投入之首。对于罗氏而言，高投入也带来了高回报。2021年罗氏共获得了6项审评批准，27 项重要授权，并迎来了首个眼部专用双抗产品 Vabysmo（Ang-2×VEGF-A）的上市。

在其研发管线中，有9条在研双抗产品，可见罗氏对双特异性抗体的研发偏好相当明显，而在研双抗分子布局中有6款均与CD3靶点相关。

所谓单抗看靶点，双抗看平台。据了解，罗氏从早期即布局了多个双抗平台技术，如双抗基础平台 Knobs-into-Holes（KiH）、ART-Ig 平台，并且罗氏还在这一技术的基础上开发了 FAST-Ig 技术平台，此外还有CrossMab平台。

这些技术平台已经为罗氏的药物研发贡献力量，如罗氏的Vabysmo（Ang-2/VEGF-A）、Glofitamab（CD20/CD3）即出身于CrossMab平台。同时，罗氏还不断对双抗平台技术进行更新迭代，其高通量双特异抗体筛选平台 FORCE、前药双抗平台 Pro-TCB、PACE 等接连问世，显示其在双抗领域的优势竞争力。

国内双抗药物的研发热情依旧高涨。

如百济神州、信达生物、宜明昂科、君实生物、岸迈生物、康方生物、康宁杰瑞、再鼎医药等企业均有相关布局。其中百济神州的管线最为丰富双抗产品管线达12款，主要来自安进、Zymeworks 等许可引进；信达有11条，侧重在眼科领域深耕，而宜明昂科主要围绕CD47靶点进行布局；君实生物的JS201则为全球首个 PD-1/TGF-β双抗。

在临床进展上，我国大部分项目仍处于临床一期阶段，康宁杰瑞德KN046的PDL1/CTLA4双抗，恒瑞的SHR-1701，PDL1/TGFβ双抗、百济神州的Zanidatamab， HER2/HER2 双抗已经进入临床三期研发阶段。

放眼全球，已经有多款双抗产品上市。2021 年，强生 Rybrevant（EGFR× cMET）获批，安进 Blincyto（CD3×CD19）、罗氏Hemlibra（FIX×FX）分别在 2014、2017 年获批，2021 年分别实现营收 4.72 亿美元、35 亿美元；但是首个上市双抗 Trion/Neovii 的 Removab（CD3×EpCAM）于 2017 年因销售不理想退市。

02 艾伯维3款ADC产品箭在弦上

目前ADC 技术历经 3 代发展，结合了单克隆抗体的靶向性强和小分子毒素的高活性等优点，既降低了小分子细胞毒素的毒副作用，又提高了疗效，成为了近年来肿瘤治疗药物的研究热点之一。

当前已上市的ADC产品主要有辉瑞 Mylotarg（吉妥珠单抗，靶向CD33）、Besponsa（伊珠单抗奥唑米星，靶向 CD22），罗氏 Kadcyla（恩美曲妥珠单抗，靶向 HER2）、Polivy（泊洛妥珠单抗，靶向 CD79），阿斯利康 Lumoxiti（靶向 CD22）、Enhertu（靶向 HER2），吉利德 Trodelvy（靶向 TROP2）、GSK Blenrep（靶向 BCMA）。

从研究进展来看，目前进入临床三期的ADC项目靶点集中度较高，有5 个集中于 HER2，在全球所有 ADC 在研管线中（152 个已知靶点项目），HER2 以 15%的占比位于首位，其次 EGFR、TROP-2、CD家族靶向产品较多。

值得关注的是，目前全球进入临床三期的ADC产品管线中，除了ADC研发龙头第一三共有一款针对TROP-2靶点的 DS-1062、赛诺菲有一款靶向CEACAM5的SAR-408701之外，艾伯维有3款产品进入临床三期阶段，分别是，靶向DLL3的Rova-T，用于治疗小细胞肺癌等实体瘤；靶向c-Met的ABT-399用于治疗 c-MET 阳性；还有靶向EGFR的 ABT-414 EGFR 用于治疗阳性胶质母细胞瘤。

而国内企业在ADC的研发方面也在紧追猛赶。

2021 年 6 月，荣昌生物维迪西妥单抗（靶向 HER2）获批，成为我国首个自主研发获批上市的国产创新一代 ADC 药物。目前国内企业已有数十条 ADC 药物管线处于临床研发阶段，其中东曜药业、云顶新耀、浙江医药等 HER2、TROP2 靶向产品已进入临床 III 期，君实生物、恒瑞医药等亦有布局。

从ADC产品管线来看，全球研发重心已经从血液瘤向实体瘤领域转移，并且不少企业开始探索肿瘤以外的其他适应症。国盛证券指出，未来ADC技术演化的方向是持续扩大治疗窗，进一步加强 ADC 杀伤肿瘤细胞的特异性和效率，降低不良反应。而新靶点的发现成为 ADC 拓展新适应症、获取更大市场空间的关键。目前国际上有多个新靶点正在开发中，如 5T4、Ephrin A4、CD138、CD37、GPNMB 等。

03 PROTAC技术已成黄金赛道

2021年，以PROTAC（蛋白靶向降解嵌合体）和分子胶（molecular glue）为代表的蛋白降解疗法受到空前关注。

相较于小分子抑制剂，PROTAC技术具备作用范围广、可靶向“不可成药”靶点、选择性高、安全性好、可克服耐药性等特点，尽管至今全球尚未有PROTAC药物上市，但是PROTAC已经成为众多企业重点布局的黄金赛道。

国盛证券统计显示，全球临床在研的PROTAC产品的靶点主要集中在，ER、AR、BTK，相应的适应症则为乳腺癌、前列腺癌、血液瘤。

其中全球PROTAC技术的先驱企业Arvinas，有两款产品进入临床二期阶段，一款进入临床一期阶段，并且该公司技术平台已经陆续获得巨头的青睐。如2021年7月，辉瑞与Arvinas达成了一项总额达24亿美元的全球合作，共同开发和商业化ARV-471。双方将平等分担全球开发成本、商业化费用和利润。

BMS还基于蛋白稳态（Protein Homeostasis）技术平台，使用多种不同的方法来达到降解靶标蛋白的效果，其中包括称为CELMoD的分子胶类化合物。BMS已有4款分子胶降解剂进入临床阶段，其中有3款CC-220、CC-90009、CC-92480 进入了临床二期阶段，主要用于治疗多发性骨髓瘤治疗、急性髓系白血病等。该公司还在研发双功能蛋白降解剂和创新单价蛋白降解剂。BMS对这一研发方向报以厚望，其目标是相关产品未来能够取代来那度胺和泊马度胺。

另外在该领域，开拓药业、百济神州、海创药业、冰洲石生物等公司也有产品陆续进入临床研发阶段。