【原创】药品上市许可持有人变更前后的工作流程

持有人的变更，涉及到品种持有人的转让方（以下简称为：转让方）和品种持有人的受让方（以下简称为：受让方）。持有人变更的流程，大致可分为以下四个阶段：

第一阶段：药品上市许可持有人品种的筛选与确认

第一步：品种的筛选

企业在筛选品种时，要综合考虑该品种生产销售和资料保存的情况，根据挑选的优先级，品种可大致分为以下几种情况：

1、正常生产销售，历史注册、补充申请资料保存完整的品种；

2、5年内/上个注册周期内有生产过，并且有保存批生产记录、做过稳定性考察；历史注册、补充申请资料保存完整的品种；

3、上个注册周期内未生产过，再注册批件有备注常年未生产，转让方还有恢复生产的能力；历史注册、补充申请资料保存完整的品种；

4、上个注册周期内未生产过，再注册批件有备注常年未生产，转让方无恢复生产的能力；历史注册、补充申请资料保存完整的品种；

5、上个注册周期内未生产过，再注册批件有备注常年未生产，转让方无恢复生产的能力；历史注册、补充申请资料保存不完整的品种。

在挑选时，尽量选择正常生产销售，历史注册、补充申请资料保存完整的品种，这样在后续申报持有人变更和生产场地变更时可以避免许多不必要的麻烦。

第二步：持有人转让合同的签署

在确认转让的品种后，与转让双方需签署《药品上市许可持有人转让协议》，在申报持有人变更时需要提供一份此协议的原件。

第二阶段：取得相应生产范围的药品生产许可证

此阶段需要由转让方在其所在省局办理受托生产，获得省局下发的同意受托生产的意见后，才能在受让方所在省局办理委托生产。

第一步：转让方办理受托生产

转让方在所在地省局办理《药品生产许可证》接受委托生产（生产许可事项变更）。需要提供的申报资料如下：

1、药品生产许可证申请表；

2、基本情况，包括企业名称、拟生产品种、剂型、工艺及生产能力（含储备产能）；

3、企业的场地、周边环境、基础设施、设备等条件说明以及投资规模等情况说明；

4、营业执照（申请人不需要提交，监管部门自行查询）；

5、组织机构图（注明各部门的职责及相互关系、部门负责人）；

6、法定代表人、企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人及部门负责人简历、学历、职称证书和身份证（护照）复印件；依法经过资格认定的药学及相关专业技术人员、工程技术人员、技术工人登记表，并标明所在部门及岗位；高级、中级、初级技术人员的比例情况表；

7、周边环境图、总平面布置图、仓储平面布置图、质量检.验场所平面布置图；

8、生产工艺布局平面图（包括更衣室、盥洗间、人流和物流通道、气闸等，并标明人、物流向和空气洁净度等级），空气净化系统的送风、回风、排风平面布置图，工艺设备平面布置图；

9、拟接受委托生产的范围、剂型、品种、质量标准及依据；

10、拟接受委托生产剂型及品种的工艺流程图，并注明主要质量控制点与项目、拟共线生产情况；

11、空气净化系统、制水系统、主要设备确认或验证概况；生产、检验仪器、仪表、衡器校验情况；

12、主要生产设备及检验仪器目录；

13、生产管理、质量管理主要文件目录；

14、药品出厂放行规程；

15、委托协议和质量协议；

16、申请材料全部内容真实性承诺书；

17、凡申请企业申报材料时，申请人不是法定代表人或负责人本人，企业应当提交《授权委托书》；

18、按申请材料顺序制作目录。

资料来源：国家药监局关于实施新修订 《药品生产监督管理办法》 有关事项的公告(2020年 第47号)——附件：1.药品生产许可证申请材料清单

此项资料可根据转让方省局的具体要求稍作变动。

▲「图1：转让方所在地省局获批生产许可证」

第二步：受让方办理委托生产

此处可根据是否具有《药品生产许可证》，将受让方的分为两种情况：

情况一：受让方为“自行生产的制药企业型持有人”，申请变更。

在原药品生产许可证（自行生产，A证）基础上申请变更生产范围和生产地址（生产许可事项变更），申请增加委托他人生产情形（B证）。需要提供的申报资料如下：

1、药品生产许可证申请表；

2、基本情况，包括企业名称、拟生产品种、剂型、工艺及生产能力（含储备产能）；

3、营业执照（申请人不需要提交，监管部门自行查询）；

4、组织机构图（注明各部门的职责及相互关系、部门负责人）；

5、法定代表人、企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人及部门负责人简历、学历、职称证书和身份证（护照）复印件；依法经过资格认定的药学及相关专业技术人员登记表，并标明所在部门及岗位；高级、中级、初级技术人员的比例情况表；

6、拟委托生产的范围、剂型、品种、质量标准及依据；

7、拟委托生产剂型及品种的工艺流程图，并注明主要质量控制点与项目、受托方共线生产情况；

8、生产管理、质量管理主要文件目录；

9、药品上市放行规程；

10、委托协议和质量协议；

11、持有人确认受托方具有受托生产条件、技术水平和质量管理能力的评估报告；

12、受托方相关材料

（1）受托方药品生产许可证正副本复印件；

（2）受托方药品生产企业的场地、周边环境、基础设施、设备等情况说明；

（3）受托方周边环境图、总平面布置图、仓储平面布置图、质量检验场所平面布置图；

（4）受托方生产工艺布局平面图（包括更衣室、盥洗间、人流和物流通道、气闸等，并标明人、物流向和空气洁净度等级），空气净化系统的送风、回风、排风平面布置图，工艺设备平面布置图；

（5）受托方空气净化系统、制水系统、主要设备确认或验证概况；生产、检验仪器、仪表、衡器校验情况；

（6）受托方主要生产设备及检验仪器目录；

（7）受托方药品出厂放行规程；

（8）受托方所在地省级药品监管部门出具的通过药品GMP符合性检查告知书以及同意受托生产的意见。

13、申请材料全部内容真实性承诺书；

14、凡申请企业申报材料时，申请人不是法定代表人或负责人本人，企业应当提交《授权委托书》；

15、按申请材料顺序制作目录。

资料来源：国家药监局关于实施新修订 《药品生产监督管理办法》 有关事项的公告(2020年 第47号)——附件：1.药品生产许可证申请材料清单

此项资料可根据转让方省局的具体要求稍作变动。

▲「图2：受让方所在地省局获批生产许可证」

情形二：受让方为“委托他人生产的持有人”，申请核发B证。

申请药品生产许可证核发（委托他人生产情形，B证）。此项资料与情形一所提供资料大致相同，不同省局要求略有不同，此处不过多赘述，可根据受让方省局的具体要求提供申报资料。

第三阶段：药品上市许可持有人变更

在转让方和受让方都获得省局下发的相应生产范围的药品生产许可证许可证后，就可向国家局申报药品上市许可持有人变更。资料递交格式参照药审中心最新公告“药审中心关于疫情期间调整受理工作方式及接收申报资料要求的通知”。需要提供的申报资料如下：

1、药品注册证书等复印件；

2、证明性文件；

（1）变更前后药品上市许可持有人的《药品生产许可证》及其变更记录页；

（2）营业执照的复印件；

（3）药品上市许可持有人变更协议原件（涉及商业秘密的应当隐去）。

3、申请人承诺；

受让方对拟转让药品的生产场地、处方、生产工艺、质量标准等应当与原药品一致、不发生变更的承诺。

4、其他

国家药监局规定的其他文件。

资料来源：《药品上市后变更管理办法（试行）》国家药品监督管理局公告2021年第8号

第四阶段：药品生产场地的变更

情形一：化学药品变更生产场地

化学药品变更生产场地的研究验证工作需参考下述内容。

1、说明变更的具体情况和原因，对变更后相关工序进行研究和/或验证。

对于无菌制剂，还需进行无菌/灭菌工艺验证。

2、比较新旧场地处方和生产工艺、生产过程控制等情况。比较新旧场地生产设备情况，包括生产厂家、型号、材质、设备原理、关键技术参数等，并说明变更前后生产设备与生产工艺的匹配性。

3、提供变更后一批样品的批生产记录。

4、对变更前后的样品进行质量对比研究，重点证明变更前后样品的溶出曲线、杂质谱、关键理化性质等应保持一致，并符合相关指导原则要求。

5、对变更后生产的1-3批样品进行检验，应符合质量标准的规定。

6、对变更后 1-3 批样品进行加速和长期稳定性研究，申报时提供 3～6 个月稳定性研究数据，并与变更前药品稳定性情况进行比较。变更后样品的稳定性应不低于变更前。

情形二：中药变更生产场地

中药变更制剂生产场地应执行《药品生产监督管理办法》 、 《药品上市后变更管理办法（试行）》 、相关规定，研究验证工作可以参考下述内容：

1、变更的具体情况和原因。

2、比较新旧场地生产工艺情况。对变更前后生产设备的性能、工作原理、生产能力、生产厂家及型号进行比较，进行质量风险评估并说明变更情况。

3、对变更后相关工序进行研究和/或验证。提供生产工艺研究与验证资料，提供变更后一批样品的批生产记录。

4、对变更前后的样品进行质量对比研究，通过对变更前后药品关键工艺控制参数、药用物质基础的对比研究和分析，判定变更前后药品质量是否存在明显差异，并符合相关指导原则要求。

5、对变更后生产的3批样品进行检验，应符合质量标准的规定。

6、对变更后 1-3 批样品进行加速和长期稳定性研究，申报时提供 3～6 个月稳定性研究数据，并与变更前药品稳定性情况进行比较。变更后样品的稳定性应不低于变更前。

申报资料要求：

1、药品批准证明文件及其附件的复印件

2、证明性文件

3、真实性承诺书

4、一致性承诺书

5、药学研究资料

注：生产场地变更技术资料单独装订成册。单独装袋。

如果受让方在持有人变更后不进行生产场地的变更，仍继续委托转让方进行生产，则在持有人变更获批后，再次向受让方省局申请委托生产，在转让的药品在通过药品生产质量管理规范符合性检查后，符合产品放行要求的，可以上市销售。

以上就是药品上市许可持有人变更前后的涉及到的整个流程，欢迎大家的补充与批评指正。

本文涉及到的网址

1、国家药监局关于实施新修订《药品生产监督管理办法》有关事项的公告(2020年 第47号)

https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20200331154601722.html

2、国家药监局关于发布《药品上市后变更管理办法（试行）》的公告（2021年 第8号）

https://www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypggtg/20210113142301136.html

3、药审中心关于疫情期间调整受理工作方式及接收申报资料要求的通知

https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/4e0290d92779161afe20e6ae8e934a65

4、国家药监局药审中心关于发布《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》的通告（2021年第26号）

https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/67cf09282a5159c6b7a78429983ea6b1

5、国家药监局药审中心关于发布《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》的通告（2021年第15号）

https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/4ec3dca752a82347bdf24ad3d3e85113